何川
1Nature:m6A通过YTHDF 1促进海马依赖性（xìng）学习和记忆
N6-甲基（jī）腺苷(m6A)是哺乳动物信使RNA上最普遍的（de）内部（bù）RNA修饰，通过m6A特异性（xìng）结（jié）合蛋白调控修饰转录的目的和功（gōng）能（néng）。在神经（jīng）系统（tǒng）中，m6A数量丰富（fù），功（gōng）能（néng）多样。在之前（qián）的研究中人（rén）们得（dé）知，m6A标（biāo）记不同生理过程中协调（diào）降解的mRNAs组，但是，在体内m 6A和（hé）mRNA翻译（yì）的相关性仍然是未知的。
本文中，研（yán）究人员发现，通过结合（hé）蛋白YTHDF 1，m6A促（cù）进（jìn）成年（nián）小鼠海马体神经元刺激（jī）反应（yīng）的转录的（de）蛋白翻译（yì），从而促进（jìn）学习和记忆。敲除Ythdf 1基因的小鼠显（xiǎn）示学习和记忆缺陷以及海马（mǎ）突触传递受损。YTHDF 1在成年Ythdf 1-敲除小鼠海马体中的再表达，可以修（xiū）复行为和突触（chù）缺（quē）陷，而海（hǎi）马体上特异性精确敲除（chú）Ythdf 1或METTL 3（其编码了（le）m6A甲基转移酶复合物中的催化（huà）组分（fèn））则重现为海马（mǎ）体缺乏症。海（hǎi）马体上mRNAs的YTHDF 1结合位点（diǎn）和m6A 结（jié）合位点确定了关（guān）键的神经元基因。新生蛋白标记和海马体（tǐ）神经元（yuán）系绳报告试验表明，YTHDF 1以神经元刺激依（yī）赖的方式促进蛋白质合成。总（zǒng）之，YTHDF 1有助于翻译m6A-甲基化神经元mRNAs对神经元刺激的反应，这一过程有助于学习和记忆。
高表达YTHDF1(AAV-YTHDF 1)和对照（zhào）(AAV-对照)的AAV结构示意图（tú）。
研究证明，YTHDF 1的缺失损害（hài）了（le）海马体突触的基础传递和（hé）LTP。YTHDF 1的存在可以加速新的蛋白质合成，这是（shì）突触可塑性和记忆形（xíng）成的长期变化所（suǒ）必需的；Ythdf 1-KO小鼠，刺激依赖（lài）的蛋白质合成减弱，导致突触强化（huà）效率较（jiào）低，达到记忆形成阈值的（de）可能性较低。m6A对翻译（yì）的（de）促进作用（yòng）可能是（shì）通过（guò）刺激诱（yòu）导，如文中（zhōng）对YTHDF 1的作用，这可能（néng）代表RNA甲基化依赖的翻译调节（jiē）的一个（gè）重要方（fāng）面。
原（yuán）文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0666-1
2Cell Research:A dynamic N6-methyladenosinemethylome regulates intrinsic and acquired resistance to tyrosine kinaseinhibitors
白血病是一种侵袭性恶性肿瘤，通常与激活受体酪氨酸（suān）激酶（RTKs）突变有关，包括BCR / ABL，KIT和FLT3等。许多针（zhēn）对这些突变（biàn）的酪氨酸激酶（méi）抑（yì）制（zhì）剂（TKIs）已（yǐ）进（jìn）入临床，但（dàn）迅速获得对TKIs的（de）抵抗是成（chéng）功治疗白血病的主要障碍（ài）。最（zuì）常被引用的机制是获得性（xìng）药物抗性突变，其（qí）损害药物（wù）结合或绕（rào）过抑制的RTK信（xìn）号（hào）传导。然而，这（zhè）不足以（yǐ）揭示药物暴（bào）露后TKI耐药性的出（chū）现相对（duì）迅（xùn）速的（de）情况。在“药物假期”之后，抗性表（biǎo）型是可逆的。许多具有抗性的患者也仅表（biǎo）达天然激酶（例如，BCR / ABL）或已（yǐ）经激活平（píng）行途径，涉及癌基因的过（guò）度简化（例（lì）如，BCL-2，BCL-6，AXL和MET）。
事（shì）实上，最近的（de）研究结果已经（jīng）将获得（dé）性（xìng）TKI耐药性与（yǔ）肿瘤内的细胞异质性和表观基因组构型的动态变异联系（xì）起来（lái）。据推测，异质性（xìng）肿瘤细胞群中不同的表观遗传模式可以在细胞命运决定基因的表达中产生（shēng）多样（yàng）性。通过药物选择可（kě）以（yǐ）迅速发展。然而，TKI抗性中关键表观遗传事件（jiàn）的（de）描述远未完成。
N6-甲基腺苷（gān）（m6A）是哺乳动（dòng）物mRNA最常见（jiàn）的上皮转（zhuǎn）录组修饰.14,15,16它由甲基转移酶（méi）复合物（wù）（如METTL3-METTL14）安装，可（kě）被去甲基化酶清除（如（rú）FTO和ALKBH5）。虽然任何特（tè）定m6A残（cán）基的确（què）切作用尚不清楚（chǔ），但21个丰（fēng）富（fù）的证（zhèng）据支持m6A甲基化，一般来说（shuō），严（yán）格调节（jiē）mRNA稳定（dìng）性（xìng），剪接（jiē）和/或蛋白质（zhì）翻译，从而影响基因表达。一致地，沉默m6A甲（jiǎ）基（jī）转移酶（例如，IME4，METTL3的（de）酵母（mǔ）直向同源物）或（huò）FTO的敲低改（gǎi）变m6A丰度（dù），重新（xīn）建模（mó）基因表达谱和（hé）/或（huò）转录（lù）物的可变剪接模式。
尽（jìn）管最近关于角色的工作m6A在（zài）各种生物（wù）学过程（chéng）中的作用，m6A甲基化是否以及如何（hé）调节TKI选择下的细胞命运（yùn）决定（dìng）仍（réng）然未知（zhī）。我们假设，暴露于（yú）TKI后（hòu），m6A甲基化的（de）可逆性质使得（dé）携带m6A位点的一组增殖/抗凋亡癌（ái）基因上调，从而帮助（zhù）细（xì）胞亚群逃避（bì）TKI介（jiè）导的杀伤。为了测试这一（yī）点，我们模拟并表征了不同（tóng）白血病模（mó）型中的TKI抗（kàng）性，并直接在白血病细胞的转录组中（zhōng）定位m6A。我们（men）的研究结果表明，内（nèi）在和诱（yòu）导型FTO-m6A轴作为表征（zhēng）白血病（bìng）细胞异（yì）质性（xìng）的新标记，以及（jí）白（bái）血（xuè）病细胞产生TKI抗性表型的广泛（fàn）防御机制（zhì）。我们的发现确（què）定了针对FTO-m6A轴（zhóu）预（yù）防/根除（chú）获得性TKI耐药性（xìng）的可行性。
研究人员的研究结果显示在酪氨酸（suān）激（jī）酶（méi）抑制剂（TKI）治疗期（qī）间开发抗性（xìng）表（biǎo）型取决于（yú）白血（xuè）病（bìng）细胞（bāo）中（zhōng）FTO过表达导致的m6A减少。这种失（shī）调的（de）FTO-m6A轴预先存在于幼稚细胞群中，这些细胞群具有遗传同质性，并且响应TKI处理是（shì）可诱（yòu）导（dǎo）/可逆（nì）的。具有mRNAm6A低甲基化和（hé）FTO上调的细胞（bāo）在（zài）小鼠中（zhōng）表现出更（gèng）高的TKI耐受性和更（gèng）高的生长速率。通过FTO失活的m6A甲基化的遗传或药理学恢复使（shǐ）得对（duì）TKI敏感的抗性细胞。
从（cóng）机制上讲，FTO依赖性m6A去甲基化增强了携带m6A的（de）增殖/存活转录（lù）物（wù）的mRNA稳定（dìng）性，并随后导致蛋白质合成增（zēng）加。我们的研（yán）究结（jié）果确（què）定了（le）m6A甲基（jī）化在调节细胞命运决定中的新（xīn）功（gōng）能，并证明（míng）动（dòng）态m6A甲（jiǎ）基化组是可逆TKI耐受状（zhuàng）态的额外（wài）表（biǎo）观遗传驱动因（yīn）子，为癌症中（zhōng）的耐药性提供了（le）机制典型范例。
3Cell:m6A可以（yǐ）控（kòng）制（zhì）哺乳动物的皮质（zhì）神经元的（de）发生（shēng）
由Mett13 / Mett14甲（jiǎ）基转移酶（méi）复（fù）合物催化产生（shēng）的N6-甲基腺苷（m6A）是最（zuì）普（pǔ）遍的mRNA内部修饰。 m6A是否调节（jiē）哺乳（rǔ）动物的大脑发（fā）育是未知的。在这里，我（wǒ）们显示胚胎小（xiǎo）鼠脑中（zhōng）Mettl14敲除下，m6A缺失，延长了神经胶（jiāo）质细（xì）胞的细胞周（zhōu）期，并将皮质神经发生延伸到出生后阶段（duàn）；通过（guò）Mettl3敲除（chú），也得（dé）到（dào）了类似的现象（xiàng）。胚胎小鼠皮（pí）层的m6A测序显示，m6A主要（yào）富集在转录（lù）因子，神（shén）经发生，细胞周期和神经元分化的mRNA中，m6A标（biāo）记促进其衰老（lǎo）。进一步的分（fèn）析发（fā）现皮质神（shén）经干细胞中以（yǐ）前未（wèi）被（bèi）认可的转录模式中，m6A信（xìn）号也调节（jiē）前（qián）脑组织中（zhōng）的人皮质神经发生。小鼠与人类皮质（zhì）神经发生之间的（de）m6A-mRNA全基因组的比较，揭（jiē）示（shì）了人特异性m6A标记的转录本与脑障碍（ài）风（fēng）险基（jī）因相关。
亮点
m 6 A缺失，导致皮（pí）质神（shén）经原始细胞的（de）细胞周期（qī）延长；
经过比较（jiào）小鼠及人类的m 6 A图（tú）谱，呈现出保守及独特性；
m 6 A促进标记的神（shén）经发生相关的（de）转录本被延迟降解（jiě）；
转录本的提前印记对（duì）于神经元的发生是必需的。
4Molecular Cell :FTO在细胞（bāo）核和细胞（bāo）质（zhì）中（zhōng）介导的差（chà）异m6A，m6Am和m1A去甲基化
已经提出（chū）脂肪量和肥胖相关蛋白（FTO）通（tōng）过全基（jī）因组关（guān）联研究（GWAS）与人（rén）类肥胖相关联。已显示FTO的遗传变异与食（shí）物摄入增加有（yǒu）关（guān），而FTO中的（de）功能（néng）丧失突变导致严重的生长迟缓和CNS缺陷。
由于这些（xiē）有趣的表（biǎo）型，已经广泛致力于鉴定底物和（hé）理解FTO的生物学（xué）功（gōng）能。FTO被鉴定为（wéi）第一种RNA去甲（jiǎ）基（jī）化酶（méi），其在体外和（hé）细胞（bāo）中催化mRNA中N6-甲基腺苷（m6A）甲基化的逆转。 m6A是哺乳动物mRNA中最丰富的内部修（xiū）饰（shì）。已知m6Am的（de）m6A部分是FTO的体外底物（wù），最近的研究表明m6Am通过阻（zǔ）止DCP2介导的脱帽和microRNA介导的mRNA降解来稳（wěn）定mRNA。然而，FTO去除（chú）m6Am的功能相关性尚未得到充分探索。
在该项研究组（zǔ）中，何川研究组（zǔ）证实FTO可以从纯（chún）化的多（duō）腺（xiàn）苷酸化RNA中有效地（dì）去甲基（jī）化（huà）m6A和（hé）m6Am。何（hé）川（chuān）研（yán）究组发现细（xì）胞核和细胞（bāo）质中的FTO定位在细胞类型之间（jiān）变化（huà），并（bìng）且FTO在细胞核和细胞质中具有（yǒu）不同的底物库。何川研究组进一步（bù）鉴定了FTO的（de）其他RNA底物，包（bāo）括tRNA中的N1-甲基（jī）腺（xiàn）苷（m1A），U6 RNA中的m6A，以及小核RNA（snRNA）中的内部和（hé）帽m6Am。该研究提供了迄今为止FTO介导的RNA去甲基化（huà）的最全面的景观。它揭示了（le）由FTO介导的核（hé）与细胞质去甲（jiǎ）基化所赋予的先（xiān）前未（wèi）被认可（kě）的空间调（diào）节，其对靶RNA发挥不同的作用。
5Nature cell biology:m6A mRNA甲基（jī）化是子宫（gōng）内膜癌（ái）的（de）致癌机制
N6-甲基腺苷（m6A）是人类最普遍的（de）信使RNA修饰形式（shì）。这种修改是（shì）可逆的，其生物学效应主（zhǔ）要（yào）是（shì）通过“写入（rù）”、“橡皮”和“读取（qǔ）”蛋白来介（jiè）导的。所谓的“写入”复合（hé）物，核心（xīn）部分为METTL3–METTL14 m6A甲基转移酶（méi），还包括（kuò）其他调控因子亚单元，作用是（shì）催化（huà）m6mRNA甲基化（huà）。至少有两种（zhǒng）橡（xiàng）皮擦酶FTO和ALKBH 5介（jiè）导了甲基化（huà）的逆反应。m6甲基化的转录被（bèi）读（dú）取器蛋白质锁识别，该蛋白可以调节mRNA前（qián）处理、翻译（yì）和退化。在哺乳（rǔ）动物（wù）中，m6A依赖的（de）mRNA调节是必不（bú）可少的。m6A甲基化的缺陷影（yǐng）响很多的生物过程（chéng）。特（tè）别的是，m6A mRNA甲基化通（tōng）过影（yǐng）响细胞分化过程（chéng）中mRNA的转换（huàn）而调节干细胞的自我更新和分化，并在胚胎（tāi）发（fā）育过程中对转录组的转换起重要作用。与这（zhè）些（xiē）作用一致，m6A mRNA甲基化是一种影（yǐng）响多种癌（ái）症发生和（hé）发展的（de）途径。
m6mRNA甲基化对干细胞（bāo）和癌（ái）细胞生长和增殖有着重要影（yǐng）响。不过，m6A甲基化如何影响细胞（bāo）生长，哪些基础途径和机（jī）制介导这些（xiē）变化仍未完（wán）全（quán）阐明。本文研究子宫（gōng）内膜癌中的这个问题，其中测序研究发现了m6A甲基转移酶亚基METTL 14的频繁突变。研（yán）究（jiū）人员（yuán）发现与对应的正常子（zǐ）宫内膜相比（bǐ），约有70%的子（zǐ）宫内膜肿瘤细胞中（zhōng）m6A甲基化有减（jiǎn）少的趋势。这些减少（shǎo）的m6A甲基（jī）化可能是由METTL 14的（de）突（tū）变或（huò）降低METTL 3甲基转移酶的（de）表达。通过METTL 14突变或METTL 3下调，降低m6A mRNA在子宫内膜癌细胞中的水平，可促（cù）进体外和活体细胞增殖和致（zhì）瘤性。子宫内膜癌患者肿瘤和（hé）细胞系（xì）的m6A -seq特（tè）征（zhēng）显示m6A mRNA甲基化可以通过改（gǎi）变影响（xiǎng）AKT信号通路（lù）的关键酶（méi）的表达来促进细胞增殖。抑制AKT活化可（kě）以逆转m6A甲（jiǎ）基化（huà）减少引起的（de）增殖（zhí）增（zēng）加。这些（xiē）结果共同表明（míng）了m6A mRNA甲基（jī）化为子宫内（nèi）膜癌的致（zhì）癌机制，m6A甲基化可以作为（wéi）AKT信号调节因子。
正常（cháng）子宫内膜（左）和子宫内膜癌（右（yòu））
这些发现可能适用于子宫内膜癌以外由AKT信号增强（qiáng）所（suǒ）导致的其他癌症。其他类型可（kě）以通过AKT激（jī）活的肿瘤可以利（lì）用异常（cháng）的RNA甲基化来获得生存（cún）和生长（zhǎng）优势。事实上，也有其（qí）他研（yán）究观察（chá）到干细（xì）胞和癌细胞的增殖随着m6A甲基化的减少（shǎo）而增加。当（dāng）这篇（piān）论文被审（shěn）查时，据报道，m6A甲基（jī）化会影响AML中（zhōng）AKT的（de）活性，以及肾（shèn）细胞（bāo）癌30T细（xì）胞分（fèn）化。虽然本文（wén）的结果表明（míng）m6A甲基化（huà）促进子宫内（nèi）膜（mó）肿瘤发生，其他癌症也（yě）与METTL 3高表达和m6A甲基化增加有关，也可能涉及不同的机制（zhì）。然而（ér），我们的结果表明，通过m6A甲基化调节AKT的活性，可能是一种影响一系列（liè）其他生物过程的一般生长（zhǎng）控制（zhì）机制，这将是未来探索的一个新方向。
6Molecular Cell:Zc3h13调节核RNA m6A甲基化和小鼠胚胎（tāi）干（gàn）细胞（bāo）自我（wǒ）更新
基因（yīn）表达调控是生命活动的核心事件之一。RNA化学修饰是基因表达调控的（de）重要手段（duàn）。RNA m6A修饰广泛存在于（yú）病（bìng）毒、细菌、单细（xì）胞（bāo）生物和酵母等多个物种中，是真核生（shēng）物mRNA上发（fā）生（shēng）最（zuì）为广泛的内部化学（xué）修饰。
Zc3h13与WTAP，Virilizer和Hakai互作
RNA m6A修饰参（cān）与调（diào）节mRNA稳定性、剪接加工、转运以及（jí）翻译等（děng）一系列mRNA加工代（dài）谢过程（chéng），对mRNA的（de）命运决定发挥重（chóng）要作用。越来（lái）越多的科学证据显示（shì）mRNA m6A修（xiū）饰在细胞分化、生物个（gè）体发（fā）育及（jí）癌症疾病发生等一系列生（shēng）命过程中（zhōng）具有重要作用，成为近（jìn）年（nián）来表（biǎo）观（guān）转录组学（xué）的研（yán）究（jiū）热（rè）点之一（yī）。
Zc3h13调（diào）节mESCs中的（de）mRNA m6A
哺（bǔ）乳动物细胞中（zhōng）约25%的mRNA有（yǒu）m6A修饰，围绕（rào）该修饰的甲基转移酶复合物、去甲基（jī）转移酶（méi）和识别蛋白的研（yán）究较多，但（dàn）是（shì）参（cān）与该修饰的调控（kòng）蛋（dàn）白（bái）以及该修饰的位点特异性调（diào）控机制依然不完全清楚。在该论文中（zhōng），研究者（zhě）报道了Zc3h13是一个调（diào）控RNA m6A修饰的（de）新成员。研究发现，在小鼠胚（pēi）胎干细胞中抑制Zc3h13表达导（dǎo）致mRNA m6A水（shuǐ）平显著降低，且这些下降的m6A主要发生在mRNA的（de）3’端非编码区域。
Zc3h13控制WTAP，Virilizer和Hakai的核定位
此前，有报道显（xiǎn）示Zc3h13存（cún）在于一个进化上（shàng）保守的复合（hé）物（wù）Zc3h13-WTAP-Virilizer-Hakai之中。研究（jiū）者在探讨Zc3h13对m6A调控的分子机制研究中发（fā）现Zc3h13对m6A的调节是（shì）通过控制复合（hé）物成员WTAP/Virilizer/Hakai的（de）细（xì）胞定位而发生作用的。抑制（zhì）Zc3h13表达导致复合物成员WTAP、Virilizer及Hakai蛋白发（fā）生由细胞核向（xiàng）细胞质的转移，同（tóng）时伴随甲基转移酶Mettl3和Mettl14蛋白核（hé）内组（zǔ）分的（de）减少，从而抑（yì）制m6A的形成（chéng）。
Zc3h13丧失损害mESC自我（wǒ）更新
有意思的是，在细胞（bāo）中敲低WTAP、Virilizer和（hé）Hakai，Zc3h13的核内定位并不受影响（xiǎng），这提示了Zc3h13在（zài）该（gāi）复合物的细胞定（dìng）位中具有独特的（de）作用；同（tóng）时，也为揭示m6A 修饰的特异调控机制提供（gòng）了线索。此外，研究者还（hái）发现敲低Zc3h13会损害小鼠胚胎干细胞的自我更新潜能并（bìng）促进细胞的分化，为（wéi）m6A途（tú）径调节小鼠胚胎干细胞的多潜能性提供了进一步（bù）的证据和线索（suǒ）。
文章模型
复旦大学刁建（jiàn）波副研究员、施扬教授、石雨江教（jiāo）授和芝加哥（gē）大学何（hé）川教授为论（lùn）文的共同通讯作者。复旦大学生物医（yī）学研究（jiū）院博士研究生温菁、吕瑞途（tú）和博士后马红辉为论文（wén）的共同第一作者。
7Cell Research:5-羟甲基胞嘧啶在循环无细胞DNA中的特征是（shì）人类癌症的诊断（duàn）生物（wù）标志物
DNA修（xiū）饰如5-甲基胞嘧啶（5mC）和5-羟甲（jiǎ）基胞嘧（mì）啶（dìng）（5hmC）是已知影响哺乳（rǔ）动物基因表达的表观遗传学标记。鉴于它们在人类（lèi）基因（yīn）组中（zhōng）的（de）广泛分（fèn）布特性，与基因（yīn）表达密切相关和高（gāo）度的化学稳定性（xìng），这（zhè）些DNA表观遗传标记可以作为癌症诊断的（de）理想生物标志物。利用高（gāo）度敏（mǐn）感和选（xuǎn）择性的化学标记（jì）技术，何川等（děng）人在这（zhè）里（lǐ）收集了最近诊断患有结直肠癌（ái），胃（wèi）癌（ái），胰腺癌，肝癌或甲状腺（xiàn）癌的患者和（hé）来自90个健康个体的正常组织样品，进行对循环无细（xì）胞DNA（cfDNA）5hmC分（fèn）析。
去（qù）甲基化过程
发（fā）现5hmC主要分布在转（zhuǎn）录活性区域，与（yǔ）开放的染色质和活（huó）性组蛋白修饰相一致（zhì）。在cfDNA中鉴（jiàn）定出可靠的癌症（zhèng）相（xiàng）关的5hmC标签，这是特定癌症类型的特征。基（jī）于5hmC的循环cfDNA生物标志（zhì）物对结肠直肠（cháng）癌和胃（wèi）癌具有高度预测性（xìng），优（yōu）于常规生物标志物，与来自组（zǔ）织活检的（de）5hmC生物标志物相当。因（yīn）此，这种（zhǒng）新的策略可以导致从（cóng）血（xuè）液（yè）样本的分（fèn）析中发展有效（xiào）的（de），微（wēi）创的（de）癌症诊（zhěn）断和预后方法。
癌细胞释放（fàng）DNA到血液
胞（bāo）嘧啶甲基化（形成5-甲（jiǎ）基胞嘧啶，5mC）是影响基（jī）因（yīn）表达的公认的表观遗传学修（xiū）饰【1,2】。 DNA的5mC重构在哺乳动（dòng）物发育和细胞分化以（yǐ）及癌症发生（shēng），进展和治疗反应过程中广（guǎng）泛（fàn）使用【3,4】。哺（bǔ）乳动（dòng）物基因组中的活性（xìng）去甲基化是（shì）由将5mC修饰（shì）氧（yǎng）化为（wéi）5-羟（qiǎng）甲（jiǎ）基（jī）胞嘧啶（dìng）（5hmC）【5,6】，以及进一步转化为5-甲酰基胞嘧（mì）啶（5fC）和5-羧基胞嘧啶（5caC）的TET家族（zú）的双加（jiā）氧酶完成【7,8,9】。 “中间”5hmC不仅标志着（zhe）活跃（yuè）的去甲基化，而且（qiě）还是一个相对稳定的DNA标记，具有不同的（de）表（biǎo）观遗传角色【2,10-15】。 5hmC在各种（zhǒng）哺乳动物细胞和（hé）组织中最近（jìn）的全（quán）基因组测序图谱支（zhī）持其（qí）作为基因表（biǎo）达的标记的作用【16-21】;它（tā）在增强子，gene body和启动子富集，5hmC的变化（huà）与基因表达水平的变化相关【22,23】。
高（gāo）通量测序
来自循环血液中不同（tóng）组织的无细（xì）胞DNA（cfDNA）的（de）发（fā）现对临床具有革命（mìng）性的潜在应用【24】。基于液体活检的生物标（biāo）志物和检测（cè）工具与现有（yǒu）的诊断和预后方法相比具有显著的优势（shì），包括微创。因此，他们（men）具（jù）有（yǒu）成本效益的潜（qián）力，可以促进（jìn）更高的患者依（yī）从性（xìng）和（hé）临床便利性，从而实现动态监（jiān）测【25】。
人类癌症的cfDNA中，检测5hmC的生物标志（zhì）物
肿（zhǒng）瘤相关的cfDNA体细胞突变已经显示与肿瘤（liú）组织共享，尽管低（dī）的（de）突变（biàn）频率和缺乏来源组织的信息阻碍了（le）检（jiǎn）测的敏（mǐn）感性（xìng）。 5mC和5hmC来自液体活组织检查的cfDNA可以作为平行或更有价值的生物标志物，用于人类疾（jí）病的非侵入性（xìng）诊断和预后，因为它们概括了相关（guān）细胞（bāo）状态中的（de）基因表达变化。如果（guǒ）可以灵敏（mǐn）地检测（cè）这些胞嘧（mì）啶修饰模式，则可以（yǐ）鉴定疾病特（tè）异性生物标志物（wù），用于早期的肿瘤检测，诊断和预后。
5hmC在癌（ái）细胞的（de）差异化富（fù）集
高通量测（cè）序是检测全基因组胞嘧啶修饰模（mó）式的理想平台。全基因组亚硫酸（suān）氢（qīng）盐测序或替（tì）代（dài）方法已应用于生物标志物研究【26-28】。组织和癌（ái）症特异性甲基化位点在跟踪（zōng）来自循环血的来（lái）源（yuán）组织中，表现出有希望的（de）潜力。然而，5mC主要作为人类基因组（zǔ）中高背景（jǐng）水平的抑（yì）制（zhì）性标记，并且（qiě）其用（yòng）亚硫酸（suān）氢盐处理的（de）测序（xù）一直受（shòu）到广泛的DNA降解。利用羟（qiǎng）甲基（jī）的（de）存在（zài），选（xuǎn）择性化学（xué）标（biāo）记可应用（yòng）于（yú）使用低水（shuǐ）平的DNA以高灵敏度检测5hmC。在这里（lǐ），何川等研究组建立了5hmC临床诊（zhěn）断技术，用（yòng）于cfDNA 5hmC分析。显示显示（shì）cfDNA的5hmC差（chà）异富（fù）集，是实体瘤的优秀标记。
胰（yí）腺癌5hmC分布状（zhuàng）况
癌症cfDNA的动态在（zài）很大程（chéng）度上还不清楚。在（zài）简化的模型情况下，肿瘤组织的gDNA被释放到血浆中并且经历降（jiàng）解，达到与来自正常（cháng）健康组织的背景cfDNA类似（sì）的平衡。基因座（zuò）特（tè）异（yì）性5hmC修饰似乎是（shì）5hmC水（shuǐ）平的主要决定因素，具有（yǒu）组织特异性，然（rán）后癌症（zhèng）状态增（zēng）加额外（wài）的变（biàn）化层（céng）。这些组织，以及在较小的程（chéng）度上肿瘤组织（zhī）释（shì）放的DNA中的癌症特异性信号，略微改变背景血浆cfDNA的5hmC修饰谱。从肿瘤组织中释放的cfDNA越（yuè）多，转移（yí）越大，给区分肿瘤来源的（de）生（shēng）物学和临床（chuáng）变化提供了更大的能（néng）力。因此，整合来自不同组（zǔ）织类型（xíng）的gDNA的（de）5hmC概况，以实现对癌症（zhèng）生物标志（zhì）物的疾病特（tè）异性（xìng）的未来评（píng）估，将是至关重要的。
胃癌中5hmC分布状况
此外，实体瘤由癌干细胞和癌细胞组成，在由白细胞（bāo），间充质细胞和（hé）细胞外基质构（gòu）成（chéng）的微环境中。肿瘤进展启动了以缺氧和血管形（xíng）成为特征的局部环境（jìng）的变化梯（tī）度。在生长的（de）肿瘤及其周围的细胞（bāo）内（nèi），可能存在（zài）广泛的变异性，使（shǐ）得某些类型的细胞（bāo）倾向（xiàng）于凋亡并将DNA释放到循环中。
血（xuè）浆cfDNA中观察到癌症相关5hmC变化的（de）起源
何（hé）川等研究组预（yù）计在血（xuè）浆cfDNA中观察到的5hmC的癌症相（xiàng）关（guān）变化是由（yóu）肿瘤（liú）组织内或周围的（de）不同组细胞贡献的（de）。肿瘤（liú）相关组织的单细（xì）胞或细胞类型特异性5hmC分析和使用适当的细胞类型标记物，将揭示这些修饰的细胞特异性的（de）程度和分布，并进一（yī）步阐明有助于在血浆（jiāng）cfDNA中（zhōng）观（guān）察（chá）到癌症（zhèng）相关的5hmC变化。这是这（zhè）个学科所要达到（dào）的意图，同（tóng）时（shí）也是未来的发展方向（xiàng）。
合肥hth和中科金臻（zhēn）生物医学有限公（gōng）司 版权所有 皖ICP备（bèi）16021320号-1 Designed by Wanhu